Après l’obtention de son diplôme à l’institut national de la cinématographie et de la télévision, il travaille en tant qu’animateur jusqu’en 1989. Puis il décide de se consacrer à la bande dessinée. En 1990, il participe aux publications du magazine italien de bandes dessinées L’Eternauta dont il partage les inspirations de la BD Sud américaine. C’est à la même époque qu’il commence à travailler pour la « Walt Disney Company » italienne, jusqu’à en être aujourd’hui l’un des auteurs phares. Son personnage Bum Bum Ghigno réalise ses premiers pas au sein du Mickey magasine italien, « Topolino ».

En 1995, la réélaboration graphique qu’il fait du personnage de Yellow Kid, lui permet de confirmer sa place au sein de la maison d’édition ComicArt qui publie la même année un de ses recueils d’illustrations ironiques et mordantes, Il Teatro dell’assurdo.

Mastantuono va également se tourner vers l’éditeur Sergio Bonelli. Il sera l’un des dessinateurs de la série Nick Raider, et travaillera d’ailleurs à l’illustration de nombreux numéros de la revue « Magico Vento ». Puis, en 2007, il devient dessinateur sur le tome 21 de la célèbre bande dessinée Tex.
Son hyper productivité et son talent de dessinateur lui ont permis de travailler de nombreux genres et d’y exceller. Mastantuono est un auteur complet qui a été formé par la bande dessinée commerciale et qui aujourd’hui acquiert une réelle maturité et indépendance stylistique.