A 14 ans, il réussit le concours d’entrée à l’Ecole des Arts Appliqués à Paris. C’est la guerre et il revient à Juverdeil où il travaille dans des fermes. En 1945, il s’engage 3 ans dans la Marine. Au retour, il travaille dans un studio de dessin animé. En 1950, il entre dans la BD côté jardin. Ayant appris que Popeye avait fait doubler la vente des épinards en conserve, il fonde un studio de publicité où il crée bon nombre de personnages qu’il anime en BD sur buvard, calendriers, house-organes, stands, etc. Il entre dans la presse enfantine en 1954 au journal Capucine et travaille dans plusieurs journaux (Mireille, L’Intrépide, Bernadette, Coeurs Vaillants, Âmes Vaillantes, Fripounet et Marisette, le Pélérin, Journal de Tintin).
Ses principaux héros sont, entre autres, Nouni, Pinpin, Yoyo, Couinou, Couic, Pik-Pik le hérisson, Perlipopette et Sacripan, d’après une émission d’A2, et beaucoup d’histoires d’animaux en collaboration avec Henriette Robitaillie, avec qui il crée en 1964 une première version de Bec-en-fer dans Pèlerin. Comme il dessine Pinpinville, une histoire inspirée du Roman de Renart, on pense à lui, en 1956 au décès de M. Cuvillier, qui avait crée Sylvain et Sylvette en 1941, pour terminer deux albums. Chacun pense que la série va disparaître avec son créateur, mais Jean-Louis Pesch a l’idée de faire voyager Sylvain et Sylvette à travers le monde en ballon sphérique.
En 1980, Jean-Louis Pesch a repris seul la série Bec-en-Fer dans laquelle il place tout ce qu’il estime ne pas pouvoir dire à son public de Sylvain et Sylvette.
En 1981, il reprend les Pieds Nickelés à la suite de Pellos, et en 2005, il réalise un album sur le Bête du Gévaudan aux Editions de Borée.
Depuis 1956, il a dessiné plus de 4800 pages avec Sylvain et Sylvette et plus de 20 millions d’albums ont été vendus. En 2003, il choisit Bérik comme successeur pour cette série et lui passera complètement la main à partir de 2012. Il a choisi Bélom comme scénariste pour des albums de gags en une page.
Scénariste et dessinateur prolifique, il est reconnu comme l’un des meilleurs dessinateurs animaliers de l’époque et a remporté de nombreux prix. Il a été nommé en juillet 2000 chevalier de l’ordre des Arts et Lettres et en 2010 promu au grade d’officier. Il vit à la campagne, entouré d’animaux, et milite dans diverses associations pour la protection de la nature et des animaux.